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  Mecanismo de Toxicidade   

 

  Até ao momento, o mecanismo de toxicidade ainda não é totalmente conhecido, pelo que surgem diversas hipóteses para a explicação da citotoxicidade do gás mostarda.

  Embora ainda não seja conhecido, considera-se que o passo crucial está na ocorrência de uma ciclização intramolecular formando um intermediário episulfónio com características eletrofílicas. 

 Num ambiente aquoso, durante a reação de ciclização, há libertação de ácido clorídrico. Esta acidificação intracelular mostrou ser responsável pelos danos celulares observados na pele. Estudos comprovam que os queratinócitos sobrevivem melhor ao gás mostarda a pH básico, no entanto esta teoria ainda necessita de mais investigação.

  De seguida, o intermediário episulfónio reage novamente e formam um ião carbónio muito reativo que tem a capacidade de se ligar a uma grande variedade de moléculas biológicas (nucleófilos), assim como grupos sulfidrilo (-SH) e grupos amino (-NH2) das proteínas e ácidos nucleicos (DNA) – Alquilação.

   O esquema acima representado ilustra o que acontece na célula quando o organismo é exposto ao gás mostarda, e os mecanismos que desencadeia até ao aparecimento da sintomatologia.

 

   A avaliação dos órgãos danificados pelo gás mostarda demonstrou que vários mediadores vasoativos, como por exemplo o óxido nítrico, são produzidos na área afetada. Diversas vias de ativação são ainda discutidas na regulação da expressão de genes dos mediadores pró-inflamatórios. Estudos demonstram que a via de sinalização NF-kB está envolvida na libertação de citoquinas pro-inflamatórias, nomeadamente IL-6, IL-8, IL-1 e GM-CSF. Este conjunto de citoquinas libertadas levam à quimiotaxia - migração dos neutrófilos e macrófagos até ao local de inflamação por ação de mediadores químicos.

    Outro grupo de mediadores inflamatórios são os eicosanóides, formados a partir dos fosfolípidos, entre os quais prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos. Estes estão também envolvidos no processo inflamatório e consequentemente provocam danos tecidulares.

   A ligação dos compostos tóxicos aos grupos tióis não provoca apenas a depleção da glutationa, mas também inativa um grande número de proteínas importantes na regulação da homeostasia do cálcio, tais como as Ca    - ATPases. A inativação destas bombas celulares faz com que o cálcio intracelular aumente em grande escala, resultando na ativação de endonucleases, fosfolipases e proteases que promovem o processo apoptótico. 

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